【《生化危机：安魂曲》双主角设计原因公开：只有里昂做主角游戏就不恐怖了】在《生化危机》系列 30 周年纪念特刊中，本作制作人川田将央披露了双主角设定的开发思路。团队最早确认里昂・肯尼迪作为主角登场，但考虑到该角色拥有丰富的生化灾害应对经验，战斗能力过硬，若仅以他为核心，游戏的恐怖氛围将大幅弱化，因此决定加入新人格蕾丝作为第二主角。
宣传层面，早期预告侧重展示格蕾丝的视角，也正是为了铺垫游戏的恐怖基调，将恐怖与动作双线并行的完整内容保留至发售前揭晓，。此外本作开发初期曾尝试在线与开放世界玩法，但团队最终判定该方向不符合粉丝期望，最终推翻方案回归传统单机生存恐怖路线。
